Informationen zum fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom, Leberzellkarzinom und differenzierten Schilddrüsenkarzinom

ANWENDUNGSGEBIET

Da der TKI CABOMETYX^® (Cabozantinib) neben VEGFR2 auch die Rezeptoren c-MET und AXL hemmt, kommt es zu einer Hemmung des Tumorwachstums, zu einer Tumorregression und/oder einer Hemmung der Metastasenbildung.¹ Zudem kann CABOMETYX^® die TKI-Resistenzbildung verhindern.² CABOMETYX^® stellt mit seinem dreifachen Wirkmechanismus eine wesentliche Verbesserung in der Erst- und Zweitlinientherapie des fortgeschrittenen RCC^3–8, in der Zweitlinientherapie des HCC^9,10 sowie als einziger TKI mit Daten aus einer Phase-III-Studie in der Zweitlinientherapie des DTC^11,12 dar.

Nierenzellkarzinom (renal cell carcinoma, RCC)

CABOMETYX^® ist in Kombination mit Nivolumab für die Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms bei Erwachsenen indiziert.¹³

CABOMETYX® ist als Monotherapie bei fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC) indiziert:¹³

• für die Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit mittlerem oder hohem Risiko
• bei Erwachsenen nach vorangegangener zielgerichteter Therapie gegen VEGF (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor)

Kombinationstherapie

In der Phase-III-Zulassungsstudie CheckMate-9ER konnte für CABOMETYX^® in Kombination mit dem CPI Nivolumab in allen vier Endpunkten eine Überlegenheit gegenüber Sunitinib in der Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms bei allen Risikogruppen nach IMDC gezeigt werden:

• Verdopplung des PFS (16,6 vs. 8,3 Monate)^6,7
• Verlängerung des OS (37,7 vs. 34,3 Monate)^6,7
• Verbesserte ORR (56 % vs. 28 %; CR: 12 % vs. 5 %)^6,7
• Geringe Therapieabbruchrate wegen behandlungsbedingter UE (27,7 %)^*,6,7

Korrelierend mit dem bekannten UE-Profil von CABOMETYX^® und der vergleichsweise geringen Therapieabbruchrate berichteten Patienten eine signifikant verbesserte Lebensqualität unter der Kombinationstherapie CABOMETYX^® + Nivolumab im Vergleich zu Sunitinib.^#,14,15

Monotherapie

In der Phase-III-Zulassungsstudie METEOR zeigte CABOMETYX^® eine signifikante Überlegenheit in allen drei klinisch relevanten Endpunkten gegenüber der Standardtherapie Everolimus in der Zweitlinientherapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms in allen Risikogruppen nach MSKCC:^3–5

• Verlängerung des Gesamtüberlebens⁵
• Deutliche Verbesserung der objektiven Ansprechrate⁴
• Verzögerung der Progression⁴

In der Phase-II-Studie CABOSUN zeigte sich in der Erstlinienbehandlung eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS unter CABOMETYX^® gegenüber Sunitinib bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom mit mittlerem oder hohem Risiko.⁸

Leberzellkarzinom (hepatocellular carcinoma, HCC)

CABOMETYX^® ist indiziert als Monotherapie für die Behandlung des Leberzellkarzinoms (HCC) bei Erwachsenen, die zuvor mit Sorafenib behandelt wurden.¹³

Für Patienten mit fortgeschrittenem HCC zeigte sich in der Phase-III-Studie CELESTIAL unter CABOMETYX^® gegenüber Placebo eine Verbesserung der Endpunkte OS und PFS.^9,10 Dies gilt sowohl für die gesamte Studienpopulation (OS: 10,2 vs. 8,0 Monate; PFS: 5,2 vs. 1,9 Monate)⁹ als auch für die Subgruppe der nur mit Sorafenib in der Erstlinie vorbehandelten Patienten (OS: 11,3 vs. 7,2 Monate; PFS: 5,5 vs. 1,9 Monate)¹⁰.

* 27,7 % der Patienten brachen die Behandlung mit mindestens einem der Präparate der Kombinationstherapie ab, 7,5 % brachen die Behandlung mit beiden Präparaten ab.⁷

# Signifikante Verbesserung nach FKSI-19, Verbesserung nach EQ-5D-3L.¹⁴

INDIKATION RCC

Die gezielte Inhibition des VEGF-Signalwegs hat in den vergangenen Jahren deutliche Verbesserungen in der Therapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms ermöglicht. Von der EAU-Leitlinie werden in der Erstlinienbehandlung die Kombinationstherapien CABOMETYX^® + Nivolumab, Pembrolizumab + Axitinib, Pembrolizumab + Lenvatinib sowie die Kombination aus Ipilimumab und Nivolumab (für Patienten mit mittlerem und hohem Risiko) empfohlen. Bei Patienten, die keine Therapie mit CPI erhalten können, werden die gegen den VEGF-Rezeptor gerichteten TKI CABOMETYX^® (bei Patienten mit mittlerem und hohem Risiko), Sunitinib und Pazopanib empfohlen.¹⁶ CABOMETYX^® ist dabei der erste TKI in der Monotherapie, der eine überlegene Wirksamkeit gegenüber Sunitinib aufweist.

In der Zweitlinie stehen Axitinib, CABOMETYX^® (nach zielgerichteter VEGF-Therapie), Everolimus, Nivolumab, Sorafenib und Tivozanib sowie die Kombinationstherapie Lenvatinib + Everolimus als Optionen zur Verfügung. Ein Vorteil für das Gesamtüberleben konnte jedoch nur für CABOMETYX^® sowie Nivolumab im direkten Vergleich mit der Standardoption Everolimus gezeigt werden, wobei ausschließlich CABOMETYX^® Everolimus in allen drei Wirksamkeitsendpunkten (PFS, OS, ORR) signifikant überlegen war. Damit stellt CABOMETYX^® eine wesentliche Verbesserung in der Zweitlinientherapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms dar.¹⁷

INDIKATION HCC

Da das HCC gegen zahlreiche systemische Chemotherapien resistent ist, stand bis 2006 keine medikamentöse Behandlung zur Verfügung. Der TKI Sorafenib war die erste Substanz und wurde 2018 durch den TKI Lenvatinib ergänzt, der eine Nicht-Unterlegenheit gegenüber Sorafenib in der REFLECT-Studie nachwies.¹⁸ Seit dem Jahr 2020 ist mit der Kombination des PD-L1 Checkpoint-Inhibitors Atezolizumab und dem VEGF-Antikörper Bevacizumab aufgrund einer Überlegenheit gegenüber Sorafenib eine weitere Option in der Erstlinie verfügbar.¹⁹

Viele Medikamente wurden beim fortgeschrittenen HCC untersucht. Jedoch wurde der primäre Studienendpunkt für die Behandlung in der Zweitlinie bei den meisten Therapien nicht erreicht. Als eine von wenigen Substanzen erreichte CABOMETYX^® den primären Endpunkt OS in der zweiten Interimsanalyse der Phase-III-Studie CELESTIAL.^9,10 Aufgrund dieser Wirksamkeitsdaten empfahl ein unabhängiges Komitee zur Überwachung der Studiendaten die Beendigung der Studie. Durch die Zulassung der EMA im Jahr 2018 steht Patienten mit fortgeschrittenem Leberzellkarzinom so eine dringend benötigte neue Therapieoption in der Zweitlinie nach Sorafenib, unabhängig vom AFP-Level, zur Verfügung.²⁰ Die Zulassung durch die FDA folgte im Jahr 2019 für dieselbe Indikation.²¹ Mit Regorafenib und Ramucirumab stehen für die Behandlung des HCC in der Zweitlinie nach Sorafenib zwei weitere Alternativen zur Verfügung. Die Zulassung von Regorafenib erfolgte in der EU im Jahr 2017. Seit 2016 ist Regorafenib in Deutschland jedoch nicht mehr auf dem Markt verfügbar und muss über Einzelimport bezogen werden.²² Der gegen VEGFR2 gerichtete monoklonale Antikörper Ramucirumab ist seit 2019 in der EU für die Zweitlinientherapie nach Sorafenib von Erwachsenen mit fortgeschrittenem oder inoperablem HCC und einem Serum-AFP-Wert ≥ 400 ng/mL zugelassen.²³

INDIKATION DTC

Bis 2022 standen beim RAI-R DTC die beiden systemischen Therapien mit den TKI Sorafenib und Lenvatinib zur Verfügung. Bei der Behandlung des RAI-R fortgeschrittenen oder metastasierenden DTC hingegen bestand ein hoher ungedeckter Bedarf, da ein großer Teil der RAI-R DTC-Patienten über die Dauer der Erstlinienbehandlung mit den beiden zugelassenen Wirkstoffen entweder eine VEGFR-TKI-Resistenz ausbilden oder progredient werden.^24-29

Aus diesem Grund wurde CABOMETYX^® als mögliche Zweitlinienbehandlung von Patienten mit RAI-R DTC nach der Vorbehandlung mit Sorafenib und/oder Lenvatinib im Zuge der Phase-III-Studie COSMIC-311 untersucht.¹¹ In der Auswertung mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 10,1 Monaten zeigte sich unter CABOMETYX^® eine signifikante Verbesserung des primären Endpunkts PFS gegenüber Placebo.¹²

Auch beim zweiten primären Endpunkt ORR wurden Vorteile gegenüber Placebo gezeigt.^11,12 Am 29. April 2022 erhielt CABOMETYX^® durch die EMA eine Zulassungserweiterung als Monotherapie für die Behandlung von Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem DTC, die RAI-R sind oder dafür nicht infrage kommen und bei denen während oder nach einer vorherigen systemischen Therapie eine Progression aufgetreten ist.¹³ CABOMETYX^® ist somit der einzige für die Zweit- und Drittlinie zugelassene Multi-TKI mit Evidenz aus einer Phase-III-Studie.^11-13 Für RET-fusionspositive Patienten steht seit 2019 außerdem der RET-Inhibitor Selpercatinib als Behandlungsoption zur Verfügung.³⁰

WIRKWEISE

Bei verschiedenen Tumoren, wie beispielsweise dem Nierenzellkarzinom und dem Leberzellkarzinom, kommt es zur Aktivierung des VEGF-Signalwegs, was zu vermehrter Angiogenese, beschleunigtem Tumorwachstum und Metastasierung führt.^1,2

Bisher zugelassene TKI blockieren die VEGF-Rezeptoren auf der Zelloberfläche und wirken so der Aktivierung des VEGF-Signalwegs entgegen. Früher oder später können sich jedoch Resistenzen entwickeln, wodurch es zu einem erneuten Tumorwachstum kommt. Hierbei spielen die beiden Tyrosinkinasen c-MET und AXL eine Rolle, deren Expression noch zusätzlich durch die antiangiogene TKI-Therapie gesteigert wird.^1,2 CABOMETYX^® hemmt neben VEGFR2 auch c-MET und AXL, was helfen könnte, die Resistenzbildung zu durchbrechen. Die Effektivität dieses Therapieansatzes konnte in der Monotherapie erfolgreich in den Zulassungsstudien METEOR^3–5 und CABOSUN⁸ für das Nierenzellkarzinom sowie in der Phase-III-Studie CELESTIAL^9,10 für das Leberzellkarzinom und in der Phase-III-Studie COSMIC-311 für das RAI-refraktäre differenzierte Schilddrüsenkarzinom belegt werden^11,12.

In der Kombinationstherapie CABOMETYX^® + Nivolumab^6,7 wird die CABOMETYX^®-bedingte Blockade der VEGF-Rezeptoren mit der Immunstimulation durch den gegen PD-1 gerichteten monoklonalen Antikörper Nivolumab kombiniert. Neben der Blockade der VEGF-Rezeptoren weist CABOMETYX^® einen positiven Effekt auf die Mikroumgebung von Tumoren auf, wodurch es zu einer positiven Beeinflussung immunmodulatorischer Effekte kommt. Zum einen kann CABOMETYX^® das Immunsystem bzw. dessen Effizienz, Tumorzellen zu zerstören, positiv beeinflussen. Durch eine CABOMETYX^®-bedingte Veränderung der Physiologie der Tumorzellen wird den Immunzellen deren gezielte Zerstörung erleichtert.³¹ Zum anderen können Immunzellen die Tumorzellen durch die veränderte Mikroumgebung effizienter angreifen.^31,32 Diese Effekte machen die Kombination mit dem CPI Nivolumab von besonderem Nutzen. Nivolumab bindet an den Rezeptor PD-1 der T-Zellen und verhindert so deren Inaktivierung durch PD-L1-exprimierende Tumorzellen. In der Phase-III-Studie CheckMate-9ER^7,8 konnte die Effektivität der Kombinationstherapie gezeigt werden.

 

 

DARREICHUNGSFORM & PACKUNGSGRÖSSEN

Bei CABOMETYX^® handelt es sich um Tabletten mit dem Wirkstoff Cabozantinib, erhältlich in den Dosisstärken 60 mg, 40 mg und 20 mg bei einer Packungsgröße von jeweils 30 Stück.¹³

FORSCHUNG & ENTWICKLUNG

Der Wirkstoff Cabozantinib wurde vom US-amerikanischen Unternehmen Exelixis entwickelt. Er inhibiert verschiedene Tyrosinkinasen, darunter VEGFR2 sowie c-MET und AXL. In präklinischen Modellen hemmte Cabozantinib die Aktivität dieser Rezeptoren, die in der normalen Zellfunktion, aber auch in pathologischen Prozesse wie Tumorangiogenese, Metastasierung und Wirkstoffresistenz involviert sind.^1,2 Ferner weist Cabozantinib immunmodulatorische Effekte auf^31,32, die dessen Einsatz in Kombinationstherapien mit CPIs besonders interessant machen.

Am 29. Februar 2016 gaben Ipsen und Exelixis eine Kooperation zur Entwicklung von CABOMETYX^® (Cabozantinib-Filmtabletten) zum Einsatz beim Nierenzellkarzinom sowie bei weiteren Indikationen bekannt. Darauf basierend erhielt Ipsen die exklusiven Vertriebsrechte an CABOMETYX^® in allen Ländern mit Ausnahme der USA und Japan.

Die Phase-III-Studie METEOR^3–5 führte am 25. April 2016 zur Zulassung von CABOMETYX^® in den USA bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom nach einer antiangiogenetischen Therapie. Die Zulassung für dieselbe Indikation in der Europäischen Union erfolgte am 09. September 2016. In den USA erhielt Exelixis die Zulassung der FDA für die erweiterte Indikation zur Behandlung von fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom in der Erstlinientherapie am 19. Dezember 2017. In der Europäischen Union erfolgte am 08. Mai 2018 auf Basis der Phase-II-Studie CABOSUN⁶ eine entsprechende Erweiterung beschränkt auf die Erstlinientherapie bei erwachsenen Patienten mit mittlerem und hohem Risiko.

Am 15. November 2018 erfolgte auf Basis der Ergebnisse der Phase-III-Studie CELESTIAL^9,10 in der Europäischen Union eine Zulassungserweiterung für den Einsatz von CABOMETYX^® bei Erwachsenen mit hepatozellulärem Karzinom, die zuvor mit Sorafenib behandelt wurden. Die FDA-Zulassung erfolgte für dieselbe Indikation am 14. Januar 2019.

Die Phase-III-Zulassungsstudie CheckMate-9ER führte am 22. Januar 2021 zur Zulassung der Kombinationstherapie CABOMETYX^® + Nivolumab in den USA als Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms.^7,8 Am 31. März 2021 erfolgte die Zulassung der Kombinationstherapie als Erstlinienbehandlung bei Erwachsenen mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom in der Europäischen Union.

Die Daten der Phase-III-Studie COSMIC-311 führten am 17. September 2021 zu einer weiteren Zulassungserweiterung von CABOMETYX^® durch die FDA.^11,12 Seither ist CABOMETYX^® ebenso bei Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem differenzierten Schilddrüsenkarzinom zugelassen, die refraktär gegenüber Radiojod sind oder dafür nicht in Frage kommen und bei denen während oder nach einer vorherigen systemischen Therapie eine Progression aufgetreten ist. Die Zulassung für die EU erfolgte am 29. April 2022 durch die EMA.

Aufgrund seines multiplen Wirkmechanismus erwarten wir einen Ausbau des Stellenwerts von CABOMETYX^® sowohl in Mono- als auch in Kombinationstherapien bei der Therapie weiterer solider Tumorentitäten, was gegenwärtig im Rahmen klinischer Studien untersucht wird.

 

Erstlinientherapie beim RCC mit der Kombination aus CABOMETYX^® und Nivolumab: CheckMate-9ER-Studie^6,7

Die Zulassung der Kombinationstherapie CABOMETYX^® + Nivolumab in der Erstlinie beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom beruht auf der Phase-III-Zulassungsstudie CheckMate-9ER⁶. Die finalen Daten zur Studie zeigten bei PFS, OS und der ORR signifikante Vorteile gegenüber der Monotherapie mit Sunitinib nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 32,9 Monaten.⁷

CheckMate-9ER ist eine randomisierte, offene, prospektive Phase-III-Studie, die die Kombinationstherapie CABOMETYX^® + Nivolumab mit einer Sunitinib-Monotherapie bei Patienten mit Nierenzellkarzinom mit klarzelliger Komponente ohne Vortherapie vergleicht. CABOMETYX^® wurde täglich in einer Dosis von 40 mg oral gegeben, Nivolumab (240 mg) wurde alle zwei Wochen intravenös verabreicht. Sunitinib wurde in einer Dosierung von 50 mg einmal täglich über 4 Wochen oral verabreicht, gefolgt von einer 2-wöchigen Pause (6-Wochen-Zyklus). Die Behandlung wurde in beiden Armen bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität (mit einer maximalen Therapielänge von 24 Monaten für Nivolumab) fortgeführt. 651 Patienten wurden hierfür im Verhältnis 1:1 randomisiert.⁶ Als primärer Endpunkt wurde das PFS festgelegt, sekundäre Endpunkte bestanden in OS, ORR und der Verträglichkeit. Die finalen Daten zur Studie⁷ zeigten, dass das PFS durch die Kombinationstherapie im Vergleich zu Sunitinib um 8,3 Monate auf 16,6 Monate verdoppelt werden konnte (HR: 0,56; 95 % KI: 0,46–0,68). Das mediane OS betrug nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 32,9 Monaten 37,7 Monate in der Kombinationstherapie und war somit 3,4 Monate länger im Vergleich zu Sunitinib (HR: 0,70; 95 % KI: 0,55–0,90). Darüber hinaus konnte die ORR bei der Kombination mit 56 % im Vergleich zu 28 % bei Sunitinib ebenso fast verdoppelt werden, wobei die CR 12 % im Vergleich zu 5 % unter Sunitinib betrug. Die PD-Rate betrug unter der Kombination mit 6 % weniger als die Hälfte derjenigen unter Sunitinib (14 %). 27,7 % der Patienten brachen die Behandlung mit mindestens einem der Präparate der Kombinationstherapie ab, 7,5 % brachen die Behandlung mit beiden Präparaten ab.⁷ Die häufigsten Nebenwirkungen jeglichen Grades, die unter der Kombinationstherapie bei ≥ 25 % der Patienten auftraten, waren Diarrhö, HFS, Hypothyreose, Hypertension, erhöhte ALT-Werte, Fatigue sowie erhöhte AST-Werte.⁷

 

 

 

Das Verträglichkeitsprofil von CABOMETYX® + Nivolumab in der CheckMate-9ER-Finalanalyse⁷ war vergleichbar mit der Primäranalyse⁶ und mit den Verträglichkeitsdaten jedes Präparats als Monotherapie.⁷ Die häufigsten behandlungsbedingten UE des Grads 3-4 waren Hypertonie, PPE und Diarrhö.⁷

 

Patienten berichteten zudem eine verbesserte QoL in der Behandlung mit der Kombinationstherapie gegenüber Sunitinib.^14,15 Nach dem Fragebogen FKSI-19 DRS, in dem unter anderem Energielevel, Schmerzlevel, Gewichtsverlust, Fatigue und Kurzatmigkeit abgefragt werden, konnte eine statistisch signifikante Änderung der Gesamtpunktzahl um 1,17 Punkte (p < 0,0001) beobachtet werden.¹⁴ Auch nach dem Fragebogen EQ-5D-3L konnte anhand von VAS eine Verbesserung erreicht werden.¹⁴

 

 

 

Erstlinientherapie des RCC: CABOSUN-Studie⁸

Die Zulassung von CABOMETYX® für die Erstlinientherapie des RCC basiert auf der CABOSUN-Studie, die eine signifikante Verbesserung des PFS durch CABOMETYX® im Vergleich zu Sunitinib bei erwachsenen Patienten mit unbehandeltem mRCC und mittlerem oder hohem Risikoprofil nach IMDC belegt. CABOMETYX® ist damit die erste und einzige Monotherapie, die bei dieser Patientengruppe eine überlegene klinische Wirksamkeit gegenüber Sunitinib aufweist.

In der randomisierten, offenen Phase-II-Studie CABOSUN erhielten 157 Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom randomisiert im Verhältnis 1:1 entweder einmal täglich 60 mg CABOMETYX® oder einmal täglich 50 mg Sunitinib über einen Zeitraum von 4 Wochen, gefolgt von einer 2-wöchigen Pause (6-Wochen-Zyklus). Der primäre Endpunkt war PFS, sekundäre Endpunkte waren OS und ORR.

Der Analyse eines verblindeten IRC zufolge konnte das Risiko für Progression oder Tod zugunsten von CABOMETYX® statistisch signifikant um 52 % reduziert werden (HR = 0,48; 95 %-KI 0,31–0,74; p = 0,0008; zweiseitig). Das mediane PFS lag im CABOMETYX®-Arm bei 8,6 Monaten im Vergleich zu 5,3 Monaten im Sunitinib-Arm.

 

Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse (jedweden Grads) und die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen Grad ≥ 3 waren bei CABOMETYX® und Sunitinib vergleichbar. Unter der Behandlung mit CABOMETYX^® waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse (Grad ≥ 3, mindestens 5 %) Hypertonie, Durchfall, Hand-Fuß-Syndrom (HFS), Fatigue, Stomatitis und verminderter Appetit.

Zweitlinientherapie des RCC: Zulassungsstudie METEOR^3–5

Die Zulassung von CABOMETYX^® beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom in der Zweitlinie beruht auf der offenen, randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie METEOR.^3–5 Sie umfasste 658 Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom und Versagen einer oder mehrerer vorhergehender VEGFR-TKI-Therapien. Die Patienten erhielten randomisiert im Verhältnis 1:1 entweder einmal täglich 60 mg CABOMETYX^® oder einmal täglich 10 mg Everolimus. Ein Wechsel der Therapie zwischen den Studienarmen war nicht erlaubt. Primärer Endpunkt war das PFS, sekundäre Endpunkte umfassten das OS und die ORR.^3–5

Beim primären Endpunkt PFS bewirkte CABOMETYX^® im Vergleich zu Everolimus eine signifikante Reduktion des Risikos für Krankheitsprogression oder Tod um 42 %. Eine Analyse der Ergebnisse der gesamten Studienpopulation zeigte eine Risikoreduktion um 49 %.⁴ Das mediane PFS für CABOMETYX^® betrug dabei 7,4 Monate im Vergleich zu 3,9 Monate für Everolimus (HR: 0,51; 95 % KI: 0,41–0,62; p < 0,0001).⁴ Ebenfalls signifikant überlegen war CABOMETYX^® im Hinblick auf das Gesamtüberleben (21,4 vs. 17,1 Monate; HR: 0,70; 95 % KI: 0,58–0,85; p = 0,0002).⁵ Darüber hinaus verbesserte CABOMETYX^® signifikant die objektive Ansprechrate im Vergleich zu Everolimus (24 % vs. 4 %, p < 0,0001, Prüfarzt Bewertung)³ und bewirkte mit im Median 1,9 Monaten ein rasches Tumoransprechen. Die Vorteile hinsichtlich OS und PFS zeigten sich durchgängig in allen untersuchten Subgruppen und waren unabhängig von der Dauer oder Anzahl vorangegangener TKI-Therapien, dem MSKCC-Score oder dem Vorliegen von Viszeral- oder Knochenmetastasen.⁵

Die häufigsten Nebenwirkungen jeden Grades, die unter CABOMETYX^® bei mehr als 25 % der Patienten auftraten, waren TKI-typisch und umfassten: Diarrhö, Fatigue, Übelkeit, verminderter Appetit, HFS, Hypertonie, Erbrechen, Gewichtsabnahme und Obstipation.^3,4

Zweitlinientherapie des HCC: Zulassungsstudie CELESTIAL^9,10

Die CELESTIAL-Studie ist eine weltweite, randomisierte, doppel-blinde, Placebokontrollierte Phase-III-Studie. Die Studie wurde in 95 Zentren in 19 Ländern durchgeführt. Von September 2013 bis September 2017 wurden Patienten mit fortgeschrittenem HCC eingeschlossen, die zuvor mit Sorafenib behandelt worden sind. Insgesamt waren bis zu zwei systemische Therapien des HCC erlaubt. Die Patienten (n= 707) erhielten randomisiert im Verhältnis 2:1 entweder täglich 60 mg CABOMETYX^® oral (n = 470) oder Placebo (n = 237). Es war kein Cross-Over zwischen den Studienarmen erlaubt. Primärer Studienendpunkt von CELESTIAL war das OS. Die sekundären Endpunkte umfassen die ORR und das PFS.

Zum Zeitpunkt der zweiten Interimsanalyse am 1. Juni 2017 wurde der primäre Endpunkt des Gesamtüberlebens erreicht. CABOMETYX^® zeigt eine signifikante und klinisch relevante Verbesserung des medianen OS im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit fortgeschrittenem HCC. Das mediane Gesamtüberleben in der Gesamtpopulation (ITT) war 10,2 Monate unter der Therapie mit CABOMETYX^® und 8,0 Monate unter Placebo (HR für Tod = 0,76; 95 %-KI 0,63–0,92; p = 0,005).⁹ In der Studienpopulation nach alleiniger Sorafenib-Therapie lag das mediane Gesamtüberleben bei 11,3 Monaten vs. 7,2 Monaten (HR = 0,70; 95 %-KI 0,55–0,88).¹⁰

Der sekundäre Endpunkt des PFS lag bei 5,2 Monaten unter CABOMETYX^® und 1,9 Monaten unter Placebo (HR = 0,44; 95 %-KI 0,36–0,52; p < 0,001) in der Gesamtpopulation (ITT).⁹ In der Studienpopulation nach alleiniger Sorafenib-Therapie betrug das PFS 5,5 Monate unter CABOMETYX^® und 1,9 Monate unter Placebo (HR = 0,40; 95 %-KI 0,32–0,50).¹⁰ Die ORR war 4 % unter CABOMETYX^® vs. < 1 % unter Placebo (p = 0,009) und die CBR betrug 64 % unter CABOMETYX^® vs. 33 % unter Placebo (ITT).⁹

Unter der Behandlung mit CABOMETYX^® waren die unerwünschten Ereignisse vom Grad 3 und 4 mit einer Häufigkeit von mindestens 5 % Hand-Fuß-Syndrom, Hypertonie, erhöhte AST-Werte, erhöhte ALT-Werte, Fatigue, Durchfall, Kraftlosigkeit und verminderter Appetit. Bisher unbekannte unerwünschte Ereignisse traten nicht auf.

Zweitlinientherapie des DTC: Zulassungsstudie COSMIC-311^11,12

Bei COSMIC-311 handelt sich um eine weltweite, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie, die die Wirkung von CABOMETYX^® bei Patienten ab 16 Jahren mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem DTC, die RAI-R oder dafür ungeeignet sind, nach Progress während oder nach einer Therapie mit Sorafenib und/oder Lenvatinib mit Placebo vergleicht.¹¹ 60 mg CABOMETYX^® oder ein Placebo wurden einmal täglich oral verabreicht. Die Tumorbewertung erfolgte 12 Monate lang alle 8 Wochen, danach alle 12 Wochen. Die Behandlung wurde in beiden Armen bis zur durch RECIST V1.1 bestätigten Progression oder bis zum Auftreten nicht tolerierbarer Toxizität fortgeführt. Patienten aus dem Placebo-Arm, bei denen eine BIRC-bestätigte Progression vorlag, war ein Crossover in den CABOMETYX^®-Arm möglich.¹¹ Auf dem ESMO 2022 wurden die finalen Daten der Studie nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 10,1 Monaten präsentiert. Die Anzahl der Studienteilnehmer erhöhte sich hierbei auf n = 258 in der ITT-Population.¹² Primäre Endpunkte waren das PFS in der ITT-Population* und das ORR in der OITT-Population^#. Sekundäre Endpunkte bestanden im OS in der ITT-Population* sowie in der Sicherheit und Verträglichkeit bei Patienten, die mindestens eine Dosis der Studienbehandlung erhalten haben.

Die finalen Daten der Studie zeigten eine signifikante Verlängerung des PFS gegenüber Placebo (11,0 vs. 1,9 Monaten) sowie eine 78 %ige Verringerung des Risikos einer Krankheitsprogression oder Todes in der ITT-Population* (HR: 0,22; 96 % KI 0,15–0,32; p < 0,0001).¹² Die ORR betrug in der Primäranalyse unter Cabozantinib in der OITT-Population^# 15 % gegenüber 0 % unter Placebo.°,¹¹ 84 % der Patienten in der OITT-Population erreichten unter CABOMETYX^® eine Krankheitskontrolle gegenüber 42 % im Kontroll-Arm. Im finalen Datenschnitt wurde für CABOMETYX^® ein medianes OS von 19,4 Monaten gezeigt. Im Kontroll-Arm war das mediane OS nicht abschätzbar (HR: 0,76; 95 % KI: 0,45–1,31).¹²

 

Unerwünschte Ereignisse des Grades 3 oder 4, die in mehr als 5 % der Patienten unter CABOMETYX^® auftraten, waren Hypertonie, PPE, Fatigue, Diarrhö und Hypokalziämie. Bisher nicht bekannte Nebenwirkungen traten nicht auf. Ebenso kam es zu keinen unerwünschten Ereignissen des Grads 5.¹²

* Bewertet durch BIRC gemäß RECIST V1.1 (ITT-Population, n = 258).¹²
# Bewertet durch BIRC gemäß RECIST V1.1 (OITT-Population, n = 100).¹¹
° Endpunkt wurde nicht erreicht (kritischer p-Wert: 0,01).¹¹

 

DOSIERUNG

Die empfohlene Anfangsdosis von CABOMETYX^® beträgt in der Monotherapie beim RCC, HCC und DTC 60 mg einmal täglich. In der Kombinationstherapie mit Nivolumab beim RCC beträgt die empfohlene Dosierung von CABOMETYX^® 40 mg einmal täglich.¹³

ANWENDUNG

• Die Tablette sollte im Ganzen mit einem Glas Wasser (ca. 240 mL) eingenommen werden. Die Tablette darf nicht zerkleinert oder zusammen mit Nahrung eingenommen werden.¹³
• Mindestens zwei Stunden vor und eine Stunde nach der Einnahme darf der Patient nichts essen.¹³
• Wurde eine Dosis vergessen, und die nächste Dosis ist in weniger als 12 Stunden fällig, sollte diese zur üblichen Zeit eingenommen werden, ohne die ausgelassene Dosis zu ersetzen.¹³
• Beträgt die Zeit bis zur nächsten Dosis 12 Stunden oder mehr, sollte die ausgelassene Dosis so bald wie möglich und die darauffolgende Dosis zum gewohnten Zeitpunkt genommen werden.¹³
• Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren sollte bei Patienten, die CABOMETYX^® erhalten, mit Vorsicht erfolgen. Die gleichzeitige Langzeitanwendung von starken CYP3A4-Induktoren ist zu vermeiden.¹³
• Die Wahl eines alternativen Begleitarzneimittels ohne oder mit minimalem Potenzial zur Induktion oder Inhibition von CYP3A4 ist in Erwägung zu ziehen.¹³

THERAPIEMANAGEMENT

• Da die meisten Nebenwirkungen von CABOMETYX^® zu einem frühen Zeitpunkt im Behandlungsverlauf auftreten, sollte der Patient in den ersten 8 Wochen der Behandlung engmaschig kontrolliert werden, um festzustellen, ob Dosisanpassungen erforderlich sind.¹³

• Wenn eine Dosisreduktion bei der Therapie mit CABOMETYX^® erforderlich ist, kann die Dosierung sowohl in der Mono- als auch in der Kombinationstherapie mit Nivolumab beim RCC jeweils in zwei Schritten angepasst werden:¹³

Monotherapie

Kombinationstherapie
mit Nivolumab

• Zur Beherrschung von vermuteten Nebenwirkungen können eine vorübergehende Unterbrechung der CABOMETYX^®-Therapie und/oder eine Dosismodifikation erforderlich sein.¹³
• Informationen zum Therapiemanagement bei Nivolumab-bedingten Nebenwirkungen entnehmen Sie bitte der aktuellen Fachinformation von OPDIVO^®.

PHARMAKOKINETIK

• Lacy S et al. Population pharmacokinetic (PopPK) and exposure-response (ER) modeling of cabozantinib (C) in patients (pts) with renal cell carcinoma (RCC) in the phase 3 METEOR study. J Clin Oncol. 2016;34(suppl 14):2565.
• EMA Zulassung CABOMETYX^® (https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/CABOMETYX-epar-product-information_de.pdf; aufgerufen am 06.04.2022).

WIRKSAMKEIT UND VERTRÄGLICHKEIT NIERENZELLKARZINOM

• Choueiri TK et al. Cabozantinib versus sunitinib as initial therapy for metastatic renal cell carcinoma of intermediate or poor risk (Alliance A0311203 CABOSUN randomised trial): Progression-free survival by independent review and overall survival update. Eur J Canc. 2018;94:115–125.
• Choueiri TK et al. Cabozantinib Versus Sunitinib As Initial Targeted Therapy for Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma of Poor or Intermediate Risk: The Alliance A031203 CABOSUN Trial. J Clin Oncol. 2017;35(6):591–597.
• Choueiri TK et al. Cabozantinib versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2015;373:1814–1823.
• Motzer RJ et al. Long-term follow-up of overall survival for cabozantinib versus everolimus in advanced renal cell carcinoma. Br J Cancer. 2018;118(9):917–927.
• Choueiri TK et al. Cabozantinib versus everolimus in advanced renal cell carcinoma (METEOR): final results from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016;17(7):917–927.
• Choueiri TK et al. Nivolumab plus Cabozantinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2021;384(9):829–841.
• Motzer RJ et al. Nivolumab + cabozantinib (NIVO+CABO) versus sunitinib (SUN) for advanced renal cell carcinoma (aRCC): Outcomes by sarcomatoid histology and updated trial results with extended follow-up of CheckMate 9ER. J Clin Oncol. 2021;39(suppl 6):308.
• Powles T et al. Final overall survival analysis and organ-specifi c target lesion assessments with 2-year follow-up in CheckMate 9ER: nivolumab plus cabozantinib versus sunitinib for patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2022;40(suppl 6):350–350.
• Motzer RJ et al. Nivolumab plus cabozantinib versus sunitinib in first-line treatment for advanced renal cell carcinoma (CheckMate 9ER): long-term follow-up results from an open-label, randomized, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23(7):888-898.

LEBENSQUALITÄT NIERENZELLKARZINOM IN DER KOMBINATIONSTHERAPIE

• Cella D et al. Patient-reported outcomes of patients with advanced renal cell carcinoma (aRCC) treated with first-line nivolumab plus cabozantinib versus sunitinib: The CheckMate 9ER trial. J Clin Oncol. 2021;39(suppl 6):285.
• Cella D et al. Patient-reported outcomes with first-line nivolumab plus cabozantinib versus sunitinib in patients with advanced renal cell carcinoma treated in CheckMate 9ER: an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23(2):292–303.
• Cella D et al. Health-related quality of life in previously untreated patients with advanced renal cell carcinoma: CheckMate 9ER updated results. J Clin Oncol. 2022;40(suppl 6):323–323.

WIRKSAMKEIT LEBERZELLKARZINOM

• Abou-Alfa GK et al. Cabozantinib in Patients with Advanced and Progressing Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2018;379(1):54–63.
• Kelley RK et al. Second-line cabozantinib after sorafenib treatment for advanced hepatocellular carcinoma: a subgroup analysis of the phase 3 CELESTIAL trial. EMSO Open. 2020;5:e000714.
• Kelley RK et al. Efficacy and safety of cabozantinib for patients with advanced hepatocellular carcinoma based on albumin-bilirubin grade. Br J Cancer. 2022;126(4):569-575.
• El‑Khoueiry AB et al. Safety and efficacy of cabozantinib for patients with advanced hepatocellular carcinoma who advanced to Child–Pugh B liver function at study week 8: a retrospective analysis of the CELESTIAL randomised controlled trial. BMC Cancer. 2022;22(1):377.

WIRKSAMKEIT DIFFERENZIERTES SCHILDDRÜSENKARZINOM

• Brose MS et al. Cabozantinib for radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer (COSMIC-311): a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(8):1126–1138.
• Capdevila J et al. Cabozantinib Versus Placebo in Patients With Radioiodine-Refractory Differentiated Thyroid Cancer (DTC) Who Have Progressed After Prior VEGFR-Targeted Therapy: Updated Results From the Phase 3 COSMIC-311 Trial (NCT03690388). Presented at ESMO 2021. Abstract LBA67.

LEITLINIEN ZUR BEHANDLUNG VON RCC, HCC UND DTC

CABOMETYX^® wird beim RCC als Monotherapie in der Erst- und Zweitlinie bzw. in Kombination mit Nivolumab als Erstlinientherapie in unabhängigen Leitlinien empfohlen. Die Monotherapie wird außerdem in der Zweitlinie beim HCC sowie in der Zweit- und Drittlinie beim DTC empfohlen. Im Folgenden sind einige Leitlinien aufgelistet und beschrieben. Die Leitlinien werden von den Organisationen auch als kostenfreie Apps für Android- oder iOS-Endgeräte angeboten. Die Links zum Download finden Sie gesammelt hier.

 

• EAU–Leitlinien*

Das Ziel der EAU-Leitlinien besteht darin, praktizierenden Ärzten bei der Entscheidungsfindung in Anbetracht gegebener Umstände zu helfen. Als Grundlage dienen hierbei wissenschaftliche Daten höchster Qualität, die persönlichen Lebensumstände der zu behandelnden Patienten sowie deren Wertvorstellungen und Präferenzen. Ein transparenter Erstellungsprozess und fortwährende Aktualisierungen sind nötig, um zu gewährleisten, dass die Leitlinien von Nutzen bei ihren Anwendern sind und bleiben. Die EAU Pocket Guidelines sind über die EAU Guidelines App auf Android– und iOS–Mobilgeräten abrufbar.³³
Aktuelle EAU–Leitlinie zum RCC

 

• EASL–Leitlinien*

Die Leitlinien der EASL helfen Ärzten, Anbietern aus dem Gesundheitswesen, Patienten und weiteren Interessenten beim klinischen Entscheidungsfindungsprozess. Die EASL-Leitlinien weisen eine Reihe von neuesten Ansätzen für Diagnose und Behandlung von Lebererkrankungen aus. Die Leitlinien sind über die EASL-The home of hepatology App auf Android– und iOS–Mobilgeräten abrufbar.³⁴
Aktuelle EASL–Leitlinie zum HCC

 

• ESMO–Leitlinien*

Die ESMO-Leitlinien beinhalten Leitlinien zur klinischen Praxis sowie Empfehlungen basierend auf Konsensuskonferenzen und werden durch eUpdates stetig aktuell gehalten. Die Leitlinien werden zudem als Slidedecks und Pocket Guidelines zur Verfügung gestellt und sind über die ESMO Interactive Guidelines App auf Android– und iOS–Mobilgeräten abrufbar.³⁵

Aktuelle ESMO–Leitlinie zum RCC

Aktuelle ESMO–Leitlinie zum HCC

Aktuelle ESMO-Leitlinie zum DTC

 

• NCCN–Leitlinie*

Die Leitlinien des US-amerikanischen NCCN werden stetig aktuell gehalten und werden in einem integrierten Softwarepaket abgeleiteter Ressourcen genutzt. Die Inhalte sind über die NCCN Guidelines App auf Android– und iOS-Mobilgeräten abrufbar.³⁶

Aktuelle NCCN–Leitlinie zum RCC

Aktuelle NCCN–Leitlinie zum HCC

Aktuelle NCCN-Leitlinie zum DTC

 

• Onkopedia–Leitlinie*

Die DGHO gibt auf dem Leitlinienportal Onkopedia Leitlinien zur Diagnostik und Therapie heraus und bietet hierbei spezielle Bereiche für Patienten und Pflegekräfte. Über die Onkopedia Leitlinienportal App sind die Inhalte auf Android– und iOS–Mobilgeräten abrufbar.³⁷
Aktuelle Onkopedia–Leitlinie zum RCC

 

• Leitlinie des Leitlinienprogramms Onkologie*

Von der deutschen Organisation Leitlinienprogramm Onkologie, einem Zusammenschluss der AWMF, der DKG und der Deutschen Krebshilfe, werden Leitlinien zu verschiedenen Indikationen herausgegeben. Seit 2008 setzt sich das Leitlinienprogramm Onkologie zum Ziel, „gemeinsam die Entwicklung und Fortschreibung und den Einsatz wissenschaftlich begründeter und praktikabler Leitlinien in der Onkologie zu fördern und zu unterstützen“.³⁸ Zum RCC sowie zum HCC gibt das Leitlinienprogramm Onkologie klassifizierte³⁹ S3-Leitlinien heraus. Über die Leitlinienprogramm Onkologie App sind die Inhalte auf Android– und iOS–Mobilgeräte herunterladbar.³⁸

Aktuelle S3–Leitlinie des Leitlinienprogramms Onkologie zum RCC

Aktuelle S3–Leitlinie des Leitlinienprogramms Onkologie zum HCC

 

* Die Beschreibungen der Leitlinien wurden den referenzierten öffentlichen Internetauftritten der jeweiligen Organisationen entnommen und entsprechen nicht zwangsläufig den Ansichten und Auffassungen der Ipsen Pharma GmbH. Die Ipsen Pharma GmbH distanziert sich von den durch Links zur Verfügung gestellten Inhalten und ist für diese nicht verantwortlich.